Metotrexato para la psoriasis, un clásico con enjundia

La psoriasis, esa enfermedad de piel que afecta a casi el 2% de la población, y que casi todo el mundo conoce, necesita en algunas ocasiones de la ayuda de algo más que un corticoide de alta potencia aplicado sobre sus placas. Y es que si la superficie afectada es amplia, esta posibilidad hay que descartarla por imposibilidad práctica y por los efectos secundarios de la absorción de tanto corticoide.
Es entonces cuando en el algoritmo terapéutico de la psoriasis hay que correr posición y aparecen otras opciones algo menos cómodas y con algunos pormenores en su manejo.

El metotrexato ha ocupado y ocupa un lugar principal entre estas opciones y de ahí la “enjundia” a la que hago referencia en el título, definida como fuerza, vigor y parte principal y mollar. Hace gala de ello desde que se empezó a usar en 1951 (en forma del precursor aminopterina) y que fuese autorizado en 1972 por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la psoriasis, ya con el nombre de metotrexato.

La enjundia la muestra también por actuar en una parte importante del ciclo de la célula, interfiriendo en la formación de ácidos nucleicos (ADN y ARN) e incluso de proteínas, aunque todo hay que decirlo, parece que el efecto a dosis bajas, que es como se usa en la psoriasis, se conseguiría por dos vías:

  • formación de poliglutamatos intracelulares y adenosina, con gran capacidad antiinflamatoria
  • apoptosis (muerte celular) de linfocitos activados o interferencia en las moléculas de adhesión de los mismos

Por lo tanto, dependiendo de la dosis, es antiinflamatorio, antiproliferativo e inmunosupresor.

Por su mecanismo de acción se considera un antimetabolito del ácido fólico: impide la formación de ácido folínico desde su precursor el ácido fólico, por su capacidad de unirse competitivamente y de forma reversible con la enzima dihidrofolato reductasa.

El hecho de que sea eliminado en un 90% por la orina prácticamente sin modificar, lo hace especialmente peligroso en pacientes con problemas renales.

 

Comprimido de metotrexato

Comprimido de metotrexato

 

 

Indicaciones de metotrexato en la psoriasis

Además de los corticoides tópicos, existe una batería de fármacos sistémicos cada vez mayor para casos de psoriasis extensas o de difícil manejo como el acitretino, ciclosporina, luz ultravioleta y los biológicos (infliximab, etanercept, adalimumab, ustekinumab).

Se debe valorar el uso de metotrexato en los siguientes casos:

  • La falta de respuesta o imposibilidad de uso de los anteriores
  • Asociado a ellos para disminuir dosis y efectos secundarios
  • Como recate de biológicos ante rebrote
  • Con infliximab, para disminuir los anticuerpos inhibidores anti-TNF que disminuyen su eficacia
  • Psoriasis en placa moderada-grave
  • Artritis psoriásica
  • Eritrodermia psoriasica
  • Psoriasis pustulosa generalizada
  • Psoriasis palmo-plantar

 

¿Cuando no se puede usar metotrexato?

Las contraindicaciones absolutas son:

  • Alcoholismo
  • Inmunodeficiencia
  • Insuficiencia respiratoria severa
  • Úlcera digestiva aguda
  • Hepatitis vírica activa
  • Anemia, leucopenia y trombopenia importantes
  • Embarazo o lactancia: esperar un ciclo ovárico desde última toma para quedarse embarazada.
  • Deseo de procreación de varón: esperar 3 meses desde última toma.

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas (polio oral, sarampión, paperas, rubeola y fiebre amarilla).

 

Tratamiento de psoriasis con metotrexato a dosis bajas

Se considera que el rango de 7,5 a 30 mg a la semana de metotrexato oral es la pauta a seguir, dependiendo del paciente y la respuesta al tratamiento. Esto se consigue en toma única o en tres consecutivas separadas 12h.

Para ello se dispone de comprimidos de 2,5 mg y para uso subcutáneo o intramuscular de jeringuillas con el producto ya cargado de 7,5 – 10 – 15, 20, 25 mg.

El fraccionamiento de dosis y el uso subcutáneo buscan disminuir los efectos secundarios gastrointestinales y en el segundo caso también aumentar la eficacia, pero en psoriasis no está demostrado que se consiga.
La mejoría de la psoriasis es progresiva a partir de las 4 – 8 semanas.

A las 12 semanas del comienzo, esta mejoría es mayor si el rango usado es 15 a 22,5 mg/semana, respecto al rango menor, 7,5 – 15 mg/semana.

La supresión brusca del fármaco no se acompaña de rebrote de las lesiones.

 

Toxicidad y efectos secundarios

La toxicidad está relacionada con la concentración extracelular del fármaco y el tiempo de permanencia.

Esta es la parte que más alerta de este producto, pues tiene una tasa de mortalidad de 1,2 casos /100.000 pacientes tratados, pero como veremos, a las dosis usadas para el manejo de la psoriasis, el perfil de seguridad es alto.

Los efectos secundarios se pueden dar hasta en 1/3 de los pacientes y son de dos tipos:

Leves

Los más frecuentes. Aparecen a las 24-48h de iniciar el tratamiento y aunque suelen solucionarse fraccionando la dosis, ajustandola o tomando ácido fólico, suelen ser motivo de abandono.

  • Fiebre
  • Dolor articular y muscular
  • Gastrointestinales (60% de pacientes): Inflamación de la boca (estomatitis), nauseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito. Las aftas suelen aparecer a dosis más altas y responden bien a la toma de folatos.

Graves

Está relacionada con tres órganos, que por orden de mortalidad asociada son: sangre, hígado y pulmón.

Su aparición depende de:

  • Factores asociados no suficientemente valorados (contraindicaciones relativas).
  • No aporte suficiente de folatos en casos de gasto excesivo
  • Sobredosis por error (mielosupresión aguda)
  • Interacciones medicamentosas

 Toxicidad hematológica

Ocurre por supresión de lineas celulares de médula ósea, potencialmente letal. Asociada a dosis altas, para procesos distintos de la psoriasis, y excepcional por reacción inesperada (idiosincrasia). Es importante una valoración previa de problemas hematológicos subyacentes que actúen como predisponentes.

En caso de dosis bajas de metotrexato no es necesario el aporte de ácido folínico intravenoso, cosa que si debe hacerse si las dosis son altas, para bajar los niveles plasmáticos del fármaco.

Toxicidad hepática

  • Aguda: Suele ser transitoria y autoresolutiva y consiste en una ligera elevación de transaminasas en las primeras semanas de tratamiento. Si es así, el control posterior debe ser más exhaustivo, evitando determinaciones el día posterior a la ingesta del fármaco, donde sí es habitual un ascenso puntual de las mismas.
  • Crónica: La posibilidad de que se desencadene una cirrosis hepática a partir de una determinada dosis acumulada, ha sido motivo de máxima preocupación. Hoy los límites para que esto ocurra se han aumentado para pacientes sanos, hasta los 3,5 – 4 gr tomados (aproximadamente 4 – 5 años de toma continuada a razón de 15 mg/semana).
    En aquellos pacientes con síndrome metabólico asociado (hígado graso no alcohólico, resistencia a insulina…), que son hasta el 50% de los pacientes con psoriasis, este nivel de seguridad se reduce a 1 – 1,5 gr de dosis acumulada. También entran en este apartado pacientes con abundante ingesta de alcohol o que tomen medicación hepatotóxica.

La determinación seriada de péptido terminal de protocolágeno III (PIIINP) limitaría la práctica de biopsia hepática en aquellos pacientes que precisen tratamiento a largo plazo.
Niveles > a 4,2 microg/l de forma mantenida en varios controles llevaría a realizar biopsia hepática o cambio del fármaco por otra medicación.
No superar los niveles de dosis acumulada, es un mecanismo de evitar esta prueba biópsica no exenta de riesgos.

Toxicidad pulmonar

Es poco frecuente en pacientes tratados por psoriasis y se suele presentar desde el comienzo, no relacionada con la dosis acumulada.
Consiste en una neumonitis intersticial (tos no productiva, fiebre, dificultad respiratoria y alteración alveolar difusa en Rx de tórax).

También está descrita una fibrosis pulmonar por metotrexato, pero parece solo asociada al uso de dosis altas.

 

Placas de psoriasis en codos.

Placas de psoriasis en codos

 

Valoración de tratamiento con metotrexato

Es fundamental seleccionar adecuadamente al paciente tanto desde el punto de vista de su cuadro de psoriasis como de la existencia de enfermedades acompañantes que limiten o compliquen el manejo del fármaco.
El nivel de información y colaboración del paciente deben ser altos y debe de existir una relación fluida con el equipo sanitario que lo controla.

Es recomendable el seguimiento con una ficha de control protocolizada.

Durante el tratamiento debe mantenerse un control estricto para evitar el embarazo.

Las analíticas hematológicas, hepáticas y renales previas al inicio del tratamiento, deben seguirse de otras a los 7-14 días y luego cada 3 meses.

El seguimiento clínico-analítico debe ser muy estrecho.

Dejo  el LINK al artículo que ha servido de referencia para esta entrada (“Metotrexato: guía de uso en psoriasis”) y que te servirá para completar  la información sobre este interesante compuesto.

 

Dosis de prueba

Parece un automatismo de cautela heredado y no hay consenso sobre esta práctica. Las reacciones de hipersensibilidad que “la justifican”, se han dado en su mayoría en pacientes reumatológicos que previamente habían tomado el fármaco a altas dosis, y no en el ámbito del tratamiento de psoriasis.
Algunos autores (LINK) postulan comenzar con dosis estándar de 15 mg/semana, en pacientes sin comorbilidades, . Si existe temor a reacciones idiosincrásicas parece que es más adecuado hablar de “fase inducción”, iniciando con dosis más bajas durante varias semanas (2,5 mg/semana) antes de llegar a una fase de mantenimiento.

Rescate con folatos

No hay consenso sobre la conveniencia de su uso ni sobre el preparado (ácido fólico o folínico) o pauta.
Por un lado parece disminuir algunos de los efectos secundarios y por otro también la eficacia.

Sí parece adecuado su uso en casos de mayor consumo o déficit de los mismos como en infecciones o toma de antibióticos.

Como mecanismo de control de los niveles de ácido fólico se puede usar el volumen corpuscular medio (VCM), evitando alcanzar macrocitosis.
Si se decide el aporte, parece equilibrada una dosis de 5 mg dos días, dejando 24-48 h desde la toma de metotrexato, para no disminuir la eficacia de este.

 

Si bien los fármacos biológicos se consideran más eficaces, no por eso el metotrexato deja de tener sus capacidades. Seleccionando bien al paciente y con controles, es bastante seguro y además barato.
La comodidad de uso por vía oral le convierte en un aliado importante de la psoriasis moderada-grave, como fármaco de rotación en la estrategia de monoterapia, o combinado, coadyuvando a otros y como rescate de los biológicos.

 

Eduardo Lauzurica. Dermatólogo

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